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高剂量甲氨蝶呤相关毒性的预防和管理
作者:湖州质控 时间:2019/12/09 点击:317 来源:浙江省医院药事管理质控中心网

高剂量甲氨蝶呤相关毒性的预防和管理

                                                                                                                   来源:中美临床药学桥、临床药师网

作用机制

甲氨蝶呤(MTX)是一种抗叶酸药物,通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶(DHFR),消耗还原型四氢叶酸(THF)辅助因子,阻碍核苷酸合成,从而阻止DNARNA和蛋白质合成所必需的嘌呤和嘧啶的合成。此外,MTX能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS),从而抑制胸腺嘧啶单磷酸(TMP)的合成和随后的DNA合成。MTX对细胞周期的S期具有特异性,因此增殖活跃的组织更易受其影响[1,2]

MTX通过还原性叶酸载体(RFC)进入细胞,并形成谷氨酸聚合体,这有助于延长MTX在细胞中的停留时间,并提高其与DHFRTS的结合亲和力[1]


1. MTX的细胞毒性取决于药物浓度和暴露时间,高浓度的MTX可能在很短的时间内建立耐受,长期处于低浓度MTX的暴露可能会导致出现致命性毒性 [3]

2. 90%以上的MTX由肾脏清除。肾损伤会降低肾脏的药物清除能力,并导致MTX的毒性积聚,从而增加发生其他不良事件的风险,如粘膜炎、肝炎和皮炎[2,3]

3. MTX引起的肾毒性主要通过以下两种机制产生:

●结晶性肾病:当MTX及其代谢物在肾小管内沉淀时发生。

●直接的肾小管毒性:MTX诱导氧自由基的形成,进而损害肾小管细胞。

4. MTX输注期间或输注后不久血清肌酐突然升高,意味着出现肾功能不全,可导致血浆MTX浓度显著升高[2,3]

预防MTX积累

1. 水化:静脉输液可产生高尿流率,保护肾脏免受MTX毒性。目前,水化方案建议2.5~3.5L/m2/24h液体,从MTX输注前12小时开始,并持续2448小时[2-4]

2. 碱化尿液:MTX及其代谢物在酸性pH水平下难溶。当尿pH6.0增加到7.0时,MTX

及其代谢物的溶解度增加了58[2-4]

●在输注MTX时,应保持尿pH≥7.0,同时监测尿pH值。

●对于成人患者,有些医疗机构用乙酰唑胺500 mg po bid碱化尿液,然后使用150 mEq的碳酸氢钠(溶于1L无菌注射用水中)连续输注。

用药监护

1. 应在每一次高剂量MTX (≥500 mg/m2) 输注前后监测肾功能的关键指标,如血清肌酐、尿量、尿pH和尿素氮(BUN)。肌酐清除率降低的患者可能需要减少MTX剂量。

2. 应密切监测血浆MTX药物浓度水平,及时发现MTX的清除延迟。根据治疗方案的不同,MTX血药浓度水平可在MTX开始输注后24h36h48h72h测定。根据MTX血药浓度水平调整水化、碱化尿液和亚叶酸钙解救治疗等措施,直到MTX水平低于0.050.1μM

3. 对于大多数患者,在MTX开始输注后40小时开始进行第一次MTX血浆浓度水平测定,然后每天进行,直到MTX<0.05μM

亚叶酸钙解救治疗

亚叶酸钙(亚叶酸)作为一种解救药物,通过恢复机体叶酸水平,不经过DHFR途径,直接提供四氢叶酸(THF),消耗在细胞中甲氨蝶呤。亚叶酸钙的输注,应在MTX输注24h后进行,避免MTX的抗肿瘤活性降低[1-4]

 


亚叶酸钙的给药剂量应根据MTX的血药浓度和MTX给药时间进行调整[4]。除非治疗方案另有规定,Bleyer列线图常被使用决定剂量。

MTX毒性的其他治疗方法

1. 当常规的水化、碱化尿液和亚叶酸钙解救治疗无法确保患者避免MTX引起的肾毒性时,在继续进行亚叶酸钙解救的同时,可采用血液灌流和血液透析等体外措施,将MTX从体内清除。

2. 葡聚糖酶是一种重组细菌羧肽酶。当患者出现MTX诱导的急性肾损伤(AKI)并发生MTX清除延迟时,可使用葡聚糖酶降低MTX血浆水平。

●由于亚叶酸钙与MTX竞争RFC介导的细胞摄取进入细胞,因此当MTX血浆浓度很高时,亚叶酸钙解救治疗不太有效[2]

●静脉输注葡聚糖酶,在细胞外将MTX分解成两个主要由肝脏而不是肾脏消除的非活性代谢物而起作用。然而,葡聚糖酶对细胞内的MTX没有作用,所以在MTX被充分清除之前,亚叶酸钙解救治疗仍然是必需的[5]

●葡聚糖酶应在高浓度MTX输注开始后48~60h内使用,因为超过这个时间点,葡聚糖酶将无法阻止致命性毒性的发生[2]

●亚叶酸钙不应在给予葡聚糖酶之前或之后2小时内给药,因为亚叶酸钙也是葡聚糖酶的代谢底物。

药物相互作用

肾毒性药物会阻碍MTX清除。在MTX使用和清除期间,应避免使用质子泵抑制剂(PPI)、苯妥英钠、叶酸、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、氨基糖苷类抗生素、阿昔洛韦和青霉素等药物。应谨慎使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、氟喹诺酮类药物。

参考文献:

[1] Singleton, S. (2017). Enzymes 5: Drugs Acting on Folate Metabolism. Lecture presented: Molecular Foundation of Drug Action at UNC Eshelman School of Pharmacy; September, 2017; Chapel HIll, NC.

[2] LaCasce, AS. Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate. In: Post T, ed. UpToDate. Waltham, MA.: UpToDate; 2019. www.uptodate.com. Accessed June 1, 2019.

[3] Ahmed Y, Hasan Y. Prevention and Management of High Dose Methotrexate Toxicity. Journal of Cancer Science & Therapy. 2013;05(03). doi:10.4172/1948-5956.1000193.

[4] Widemann BC. Understanding and Managing Methotrexate Nephrotoxicity. The Oncologist. 2006;11(6):694-703. doi:10.1634/theoncologist.11-6-694.

[5] Ramsey LB, Balis FM, O'brien MM, et al. Consensus Guideline for Use of Glucarpidase in Patients with High-Dose Methotrexate Induced Acute Kidney Injury and Delayed Methotrexate Clearance. Oncologist. 2018;23(1):52-61.

                                                                                                                                                                                                             武康健保集团(人民医院)药剂科
                                                                                                                                                                                                                    2019年12月9日

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