此页面上的内容需要较新版本的 Adobe Flash Player。

获取 Adobe Flash Player

合理用药
不良反应
新药前沿
药物治疗
关键字:
搜索栏目:
 首页 >> 合理用药 >> 药物治疗
奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者的耐药机制研究进展
作者:湖州质控 时间:2020/06/24 点击:109 来源:浙江省医院药事管理质控中心网

奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者的耐药机制研究进展(来源:中国医药导报)

第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)---奥希替尼,用于第一代 EGFR-TKIs耐药后并且携带 T790M 突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。AURA3 研究显示,与铂类加培美曲塞的化疗比较,奥希替尼在一代EGFR-TKIs 治疗肺腺癌耐药后且携带T790M 突变患者的二线治疗效果显著,无进展生存期(PFS)延长。临床研究显示,与第一代EGFRTKIs 比较,奥希替尼能够明显延长NSCLC患者的PFS。然而,部分患者在应用奥希替尼治疗后均不可避免地产生了耐药。不同的用药时间所产生的耐药机制不同,一线应用奥希替尼与二线及二线以后使用产生的耐药机制不同。因此,为进一步明确二者差别,现就奥希替尼耐药机制综述如下:
1一线应用奥希替尼耐药机制

1.1 EGFR 二次突变

C797S 突变是发生在EGFR 20号外显子797 位点一种错义突变,表现为此位点上半胱氨酸被丝氨酸替代。C797S 突变是奥希替尼一线治疗NSCLC患者过程中常见的耐药机制之一。

1.2 旁路信号通路的激活

MET是一种肝细胞生长因子受体,与细胞增殖、运动关系密切。MET扩增作为重要的旁路激活途径,参与第一代及第三代EGFR-TKIs的耐药。

2 二线及二线以后应用奥希替尼的耐药机制

2.1 依赖 EGFR 通路

2.1.1 C797S突变C797S突变是EGFR 20号外显子797位点上发生的一种错义突变,ATP结合位点的797位密码子上的半胱氨酸被丝氨酸取代,导致奥希替尼和EGFR之间的共价键丢失,耐药现象由此而产生。

2.1.2 T790M 状态缺失 T790M 是第一代和第二代EGFR-TKIs治疗NSCLC患者后出现的第一个获得性耐药基因,也是占比最高和最重要的耐药基因。

2.2 替代旁路信号通路的激活

2.2.1 MET/HER2扩增MET与HER2扩增是奥希替尼耐药的另外一种机制,并且独立于EGFR 通路。克唑替尼作为一种抑制MET的药物,单药或者与三代 EGFR-TKIs 联合起到抑制耐药肿瘤细胞生长的作用。体外研究发现,在奥希替尼耐药的细胞株中HER2 高表达,T-DM1是曲妥珠单抗的药物偶联物,可以延缓或克服由HER2高表达所导致的奥希替尼的耐药问题。

2.2.2 PIK3CA基因突变PIK3CA是一种肺腺癌的致癌驱动因子,主要作用机制是通过 PI3K/AKT/mTOR通路。

2.2.3 RAS-MAPK激活RAS蛋白家族包括K-RAS、H-RAS、N-RAS。RAS基因突变引起肿瘤细胞不可控的生长繁殖。康奈非尼是一种有效的BRAF V600E抑制剂,可抑制该细胞中的MEK磷酸化,联合奥希替尼可增强抑制作用,并有效抑制癌细胞集落的生长,效果优于单药。

2.3 组织学和细胞表型的转化

2.3.1 小细胞肺癌转化奥希替尼的另一耐药机制是组织学转化,最常见的是肺腺癌向小细胞肺癌的转化。组织活检对于TKIs耐药的患者尤为必要,为指导下一步治疗提供理论依据。

2.3.2 上皮-间充质转化(EMT)上皮细胞向间充质表型细胞转化的过程称为 EMT,在此过程细胞获得迁移和侵袭能力。最早在1例阿法替尼耐药患者中发现EMT 的存在,被证实是肿瘤细胞对 EGFR-TKIs 获得性耐药机制之一,具有较强的侵袭性和迁移性,与不良预后密切相关。同样,在对第三代EGFR-TKIs耐药的细胞系中也观察到了EMT的现象,并且独立于EGFR信号通路。

3 结论

3.1一线应用奥希替尼与二线及二线以后应用奥希替尼所产生的耐药机制部分相同,也有不同。

3.2同部分主要体现在有共同的基因突变,如C797S突变,MET基因扩增等。

3.3不同的部分主要体现于二线奥希替尼耐药后会出现有小细胞肺癌转化、肺鳞癌转化的可能性。这些变化在一线使用奥希替尼耐药后并没有被明确观察到,且一线使用奥希替尼耐药机制中也没有明显的T790M突变。

3.4奥希替尼耐药机制多样而复杂。因此,出现耐药时再次进行组织活检或收集血浆循环肿瘤 DNA显得尤为重要,只有明确耐药机制,耐药问题才有望被克服。

参考文献:

[1] Akamatsu H,Katakami N,Okamoto I,et al. Osimertinib in Japanese patients with EGFR T790M mutation -positive advanced non -small -cell lung cancer:AURA3 trial [J]. Cancer Sci,2018,109(6):1930-1938.

[2] Cho BC,Chewaskulyong B,Lee KH,et al. Osimertinib versus Standard of Care EGFR TKI as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC:FLAURA Asian Subset [J]. J Thorac Oncol,2019,14(1):99-106.

[3] Jean BA,Maurice P,David P,et al. Real -life efficacy of Osimertinib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M mutation [J]. Lung Can,2019,127:96-102.

[4] Poh ME,Liam CK,Rajadurai P. Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) causing acquired resistance to afatinib in a patient with epidermal growth factor receptor mutant lung adenocarcinoma [J]. J Thorac Dis,2018,10 (7):E560-E563.

[5] Sakuma Y,Nishikiori H,Hirai S,et al. Prolyl isomerase Pin1 promotes survival in EGFR mutant lung adenocarcinoma cells with an epithelial -mesenchymal transition phenotype [J]. Lab Invest,2016,96(4):391-398.


                                                                                                                                                                                                                        武康健康保健集团药学部

返回>>>
浙江省医院药事管理质控中心网 版权所有@2008 All Right Reserved。 浙江省医院药事管理质控中心主办
地址:杭州市庆春路79号(310003)        Email:zhejiangyszk@163.com
建议浏览器IE6.0+ 分辨率:1024*768以上