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基于决策树优化的伏立康唑个体化用药
作者:湖州质控 时间:2020/09/02 点击:38 来源:浙江省医院药事管理质控中心网

基于决策树优化的伏立康唑个体化用药(来源:医药导报)

伏立康唑为预防或治疗侵袭性曲霉病的一线药物,具有非线性药动学特征,按照说明书剂量用药后可能引起药物不良反应或者疗效不佳,个体间的药物暴露量具有显著差异。伏立康唑大部分个体差异可由其 CYP2C19基因多态性来解释,但伏立康唑同时又是细胞色素 P450 ( CYP) 酶抑制药,可与多种药物相互作用,因此血浆伏立康唑治疗药物监测( therapeutic drug monitoring,TDM) 可以使患者获益。我国《伏立康唑个体化用药指南》已于2017年正式发布,该指南为我国伏立康唑TDM 提供用药指导,但伏立康唑因其基因多态性、药物相互作用众多、非线性药动学特征导致临床用药抉择困难,笔者通过临床实践设计出治疗决策树以优化伏立康唑个体化用药,旨在探讨伏立康唑临床疗效和安全性的影响因素,以协助临床制订个体化给药方案,实现精准化治疗。

1 伏立康唑决策树设计思路

目前研究已证实伏立康唑的疗效及安全性与血药浓度密切相关,而血药浓度主要决定因素为基因多态性和药物相互作用影响。因此,决策树从肝功能因素、合并用药因素来考量伏立康唑的用法用量。首先详细了解患者的既往病史和合并用药品种,决策树根据临床上常用对患者的肝脏储备功能进行量化评估的 Chind-pugh分级标准评估其肝功能状态,对于A级、B级患者,可结合基因检测结果合理使用伏立康唑,对于C级患者,选择伏立康唑时需谨慎,并充分权衡利弊,同时需要严密监测血药浓度和肝功能以保证患者用药安全。对于肝功能异常者推荐先行CYP2C19 基因检测,根据基因型给予精确的初始推荐剂量,以避免进一步加重肝损伤。在用药后第5剂前测定伏立康唑谷浓度,以便进行剂量调整,确保有效剂量和安全性。

其次,由于伏立康唑主要经 CYP2C19、CYP3A4代谢,因此对于合并用药有潜在相互作用时,根据对肝药酶诱导或抑制的程度,或停用或谨慎合用。

根据伏立康唑药品说明书推荐的标准给药方案( 第1个24 h 给予负荷剂量 6 mg·kg-1,q12h,其后维持剂量 4 mg·kg-1,q12h) 或根据基因检测结果予以初始治疗后,建议临床予以血药浓度监测进一步确保其药效和安全性。对于血药浓度未达标或出现不良反应的患者予以剂量的调整。


2 伏立康唑疗效和安全性的影响因素

2.1肝功能

目前伏立康唑致肝损伤的发生机制仍不明确,研究认为可能与 CYP 蛋白途径有关,由于CYP2C19 的基因多态性,CYP2C19 慢代谢人群发生肝酶升高的比例明显增加,而亚洲慢代谢人群发生肝酶升高的比例更高。

2.2合并用药

伏立康唑主要在体内被肝药酶 CYP2C19 代谢,并受到 CYP3A4 和 CYP2C9 的影响。该药还是 CYP3A4,CYP2C19 和 CYP2C9 的抑制剂。因此和多种药物存在相互作用,影响伏立康唑的浓度及疗效,甚而诱发不良反应。

3 伏立康唑基因检测

伏立康唑在体内98%通过肝代谢后排出体外,仅不到2%伏立康唑以原型经肾排出体外,其个体差异较大的影响因素众多,但约49%的个体差异可以由CYP2C19基因变异解释。CYP2C19 超快代谢者的伏立康唑谷浓度降低,而慢代谢者的谷浓度升高,浓度升高会导致不良事件,最常见为肝损伤,其次还有神经毒性,皮肤反应,心脏毒性和代谢紊乱。

4 血浆伏立康唑浓度检测

目前越来越多研究证实伏立康唑血药浓度与患者的疗效和肝毒性发生率显著相关,评估血浆伏立康唑浓度是有助于伏立康唑临床疗效的提高。

小结

伏立康唑因其特殊的药动学特征,在用药过程中受到基因多态性、药物相互作用等多方面影响,导致其临床疗效的不确定性。对于一些特殊患者,如肝功能不全,合并用药多,伏立康唑的用药安全性更受到临床的关注。基于伏立康唑决策树的思维模型,充分考虑影响伏立康唑疗效及安全性的临床常见因素,干预多例患者的用药方案,结局良好。通过伏立康唑决策树模型,可以为临床提供简便,指示明确的个体化用药方案,极大地提高临床药师的药学服务能力,保障临床安全有效用药。

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