| 理论上的突破
<P> 10月3日，瑞典卡洛琳医学院宣布：三位免疫学家布鲁斯·巴特勒（Bruce A. Beutler）、朱尔斯·霍夫曼（Jules A. Hoffmann）和拉尔夫·斯坦曼（Ralph M. Steinman），共同获得本年度诺贝尔生理学或医学奖。算上本届，近百年来免疫学研究获诺贝尔生理学或医学奖已经累计达到17次。作为一个年轻的学科，免疫学能够屡获殊荣，这主要源于是其生命科学理论上取得的突破，以及在临床应用上获得的巨大成功。</P>
<P> 理论上的突破</P>
<P> 19世纪，虽然人痘、牛痘可以预防天花，也出现了灭活疫苗（巴斯德的炭疽疫苗、狂犬疫苗），但是人们只能靠接种疫苗“主动免疫”，而对于机体免疫过程的发生原理却毫无认识。1901年，首届诺贝尔生理或医学奖就授予了德国人贝林（Emil Von Behring），其发现了“抗毒素”，用动物血清治疗白喉患者取得巨大成功。这也是免疫学上“被动免疫”和“血清疗法”的先河。当初的“抗毒素”便是今天免疫学上“抗体”概念的雏形。</P>
<P> 1908年，诺贝尔生理或医学奖授予德国科学家欧立希（Paul Ehrlich）和俄国科学家梅切尼科夫（Elie Metchnikoff），前者提出了抗体侧链形成的理论，认为抗体和抗原可以如同“钥匙和锁的匹配”，并且发现了补体的效应功能，因此被称为“体液免疫之父”；后者发现巨噬细胞和小噬细胞可以清除病原菌，提出创立了“细胞吞噬学说”，被誉为“细胞免疫之父”。体液、细胞免疫学说的形成，也标志着免疫学科理论架构的形成。 </P>
<P> 此后，诺贝尔生理学或医学奖就格外钟情“免疫学”这个年轻学科，基本上免疫学范畴内每一个核心问题的阐释，每一次基础理论的突破，都在若干年后荣膺诺奖。</P>
<P> 对于抗体的物质基础，美国科学家埃德尔曼、英国科学家波特研究发现，抗体是四肽组成的免疫球蛋白（1972年诺贝尔奖）。对于抗体多样性的来源问题，从开始的“侧链形成理论”（1908年诺贝尔奖），发展到“克隆选择学说”（1960年诺贝尔奖），再到相对成熟的“天然选择学说”（1984年诺贝尔奖），最终通过杂交瘤技术（1984年诺贝尔奖）和抗体基因重排规律（1987年诺贝尔奖）得以证明。</P>
<P> 关于病理性免疫应答的问题，里歇（Charles Richet）发现了过敏反应（1913年诺贝尔奖），博尔特（Daniel Bordet）发明了组胺药物化学疗法；对于自身耐受的问题，伯内特和梅达沃（Peter.B.Medawar ） 提出和证明了胚胎期形成免疫耐受的概念（1960年诺贝尔奖），这也为临床上器官移植中用使用“诱导耐受”抗移植排斥奠定了基础（1990年诺贝尔奖）。</P>
<P> 关于免疫应答的遗传控制，多赛（Jean Dausset）发现了人HLA基因和斯内尔（George Snell）发现小鼠的H-2基因（1980年诺贝尔奖），并进一步认识到，是“组织相容复合物”控制着免疫应答的遗传性（1990年诺贝尔奖）。</P>
<P> 而本届获奖的“TOLL样受体”、“树突状细胞”，则分别解释了“固有免疫”和“适应性免疫”中的抗原识别问题。</P>
<P> 进一步讲，诺贝尔奖不仅见证了免疫学的发展历程，更划分了免疫学若干时期的关键节点。在1890年发现“抗毒素”之前，虽然人们已经利用灭活病菌制作疫苗，但是对于免疫发生的原理却毫无所知。此前的免疫学属于“巴斯德微生物时代”，只能称作“经验免疫学”。直到免疫学基本理论（体液免疫学说、细胞免疫学说）的提出。１９世纪上半叶，体液免疫学说的盛行，基于化学结构的抗体研究不断深入，使得初期的免疫学更像是“免疫化学”。1957年“克隆选择学说”的提出和此后抗体基因结构的阐明，抗体多样性问题得到了完美的解释，免疫学研究又转向了生物学研究。随着抗体基因重排规律的解释（1987年诺贝尔奖）及MHC结构功能的研究、免疫应答分子机制的研究（1996、2011年诺贝尔奖），现代免疫学进入到“分子免疫学”的层面。</P>
<P> 临床上的应用</P>
<P> 一百多年前，作为化学家的诺贝尔深知解读生命科学奥秘对于人类自身的意义；而作为一位实业家，他更知道：能够将研究成果在医疗实践中应用才是最终目的。在生命科学领域理论突破，并能在医疗实践得到广泛应用，一直是诺贝尔生理学或医学奖评选的标准之一。今天回头看来，百年来一些获得诺贝尔奖的免疫学研究成果，基本都做到了以上两点。</P>
<P> “抗毒素”治愈白喉患者，发明疫苗预防黄热病，利用组胺药物治疗过敏反应，根据血型抗原进行输血，抑制免疫排斥进行器官移植，等等研究成果都直接用于临床。此外，免疫学对于抗原、抗体、免疫应答过程的研究，也直接催生了现代生物技术药物产业。如今生物技术药物产业中，疫苗、抗体、细胞因子无不来自于免疫学的研究成果。</P>
<P> 以单克隆抗体为例，先是发现免疫反应的物质基础——抗毒素（抗原），成就了第一代抗体——多克隆抗体（抗体血清）；再是明晰抗体化学结构，探讨其生物合成，发明了利用杂交瘤技术制备单克隆抗体。在此技术问世13年后，第二代抗体药物——治疗性单抗药物（OKT3，muromonab）在美国上市。此后随着抗体基因重排规律的阐释，“重组抗体”作为第三代抗体逐渐问世。目前，单克隆抗体药物已经成为生物技术药物的主要类别，世界上销售额排名前十的药物，有5种属于单抗药物。</P>
<P> 今年获得诺奖的“Toll样受体”，近年已经成为重要的药物靶点，以此开发的药物已有数种处于临床研究阶段。而以“树突状细胞”为主要成分的肿瘤疫苗Provenge去年4月在美国上市。我们可以乐观地期待，近年对于“免疫应答分子机制”的研究，能够在肿瘤、感染、自身免疫疾病等临床领域取得更多的应用。</P>
<P> 回首免疫学１７次荣膺桂冠，也不必称奇！因为，这背后是百年来免疫学理论不断突破，以及取得临床价值的必然结果。</P>
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<P> 百年来免疫学领域获诺贝尔生理或医学奖的研究成果</P>
<P> 1. 1901年 Emil Von Behring(1854-1917) 发现抗体及建立血清疗法</P>
<P> 2. 1905年 Robert Koch(1843-1910) 对结核病及结核杆菌的研究</P>
<P> 3. 1908年 Paul Ehrlich(1854-1915) 抗体形成侧链学说</P>
<P> Elie Metchnikoff(1845-1916) 免疫细胞学说-吞噬细胞的作用</P>
<P> 4. 1913年 Charles Richet(1850-1935) 过敏反应的研究</P>
<P> 5. 1919年 Jules Bordet(1870-1961) 补体及补体结合反应</P>
<P> 6. 1930年 Karl Landsteiner(1868-1943) 人血型抗原</P>
<P> 7. 1951年 Max Theiler(1899-1972) 发明抗黄热病疫苗</P>
<P> 8. 1957年 Daniel Bordet(1907- ) 用组胺药物治疗变态反应</P>
<P> 9. 1960年 F.M.Burnet(1899-1985) 克隆选择学说与获得性免疫耐受</P>
<P> Peter.B.Medawar(1915-1987) 获得性免疫耐受</P>
<P> 10. 1972年 Rodney.R,Porter(1917-1985) 抗体结构的研究</P>
<P> Gerald.M.Edelman(1929- ) 抗体结构的研究</P>
<P> 11. 1977年 Rosalyn Yallow(1921- ) 建立放射免疫分析技术</P>
<P> 12. 1980年 Baruj Benacerraf(1920- ) 免疫应答基因</P>
<P> Jean Dausset(1916- ) 人HLA结构</P>
<P> George Snell(1903- ) 小鼠 H-2结构</P>
<P> 13. 1984年 Cesar Milstein(1927- ) 单克隆抗体技术及Ig遗传学研究</P>
<P> Georges.F.Kohler(1946-1995) 单克隆抗体技术</P>
<P> Niels.jerne(1912-1995) 天然选择学说，免疫网络学说</P>
<P> 14. 1987年 Susumn Tonegawa(1939- ) 抗体基因及抗体多样性遗传基础</P>
<P> 15. 1990年 joseph E.Murray(1921- ) 抗移植免疫排斥开展肾移植</P>
<P> E.Donnall Thomas(1920- ) 抗移植免疫排斥开展骨髓移植</P>
<P> 16. 1996年 Peter.Doherty(1941- ) MHC 生物学功能</P>
<P> Rolf.Zinkernagel(1944- ) MHC 生物学功能</P>
<P> 17． 2011年 Bruce A. Beutler（1957-） Toll样受体在固有免疫中作用的研究</P>
<P> Jules A. Hoffmann（1941-） Toll样受体在固有免疫中作用的研究</P>
<P> Ralph M. Steinman（1943-2011） 树突状细胞功能的研究</P></FOUNDER-CONTENT><INPUT style="DISPLAY: none" type=checkbox value=0 name=titlecheckbox sourceid=""> |
