| <DIV align=left> RA患者HPA轴功能不足、激素昼夜节律改变</DIV>
<DIV align=left> HPA轴功能不足 RA患者因关节持续肿痛而长期处于应激状态，这使有昼夜节律的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）通路持续活化，最终导致功能不足，无法分泌足够激素以对抗应激。</DIV>
<DIV align=left> 研究显示，与健康者相比，遭受应激后的RA患者促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇分泌不足，且疾病高度活动比低度活动患者夜间皮质醇分泌峰值更低，曲线更平坦。</DIV>
<DIV align=left> 促炎和抗炎激素昼夜节律改变 研究显示，RA患者清晨症状加重前，其血中促炎因子[以白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α为主]释放即开始增加，出现一个明显高于健康者的峰值，达峰时间与其清晨症状加重（类似于昼夜节律）时间相吻合。</DIV>
<DIV align=left> 促炎因子释放增加可能与促炎激素（褪黑素和催乳素）水平明显升高、而抗炎激素（皮质醇）分泌不足有关。促炎或抗炎激素昼夜节律的改变，除影响促炎因子外，还影响辅助性T淋巴细胞（Th1/Th2型）反应。</DIV>
<DIV align=left> 夜间褪黑素水平提早出现高峰，其诱导的Th1型应答明显增强。皮质醇诱导的Th2应答则因皮质醇分泌不足而降低，使细胞免疫活化，Th1型细胞因子峰值增高。</DIV>
<DIV align=left> 夜间应用糖皮质激素的效果优于清晨</DIV>
<DIV align=left> 基于上述理论，目前糖皮质激素治疗RA的传统时间（6～8 am）欠合理，应进行适当调整。</DIV>
<DIV align=left> 阿维德松（Arvidso）等研究发现，与清晨应用相比，夜间（2 am）服用糖皮质激素疗效更好。</DIV>
<DIV align=left> 虽然早在20年前即有人提出，傍晚应用糖皮质激素更有助于改善RA患者清晨的关节症状，但因激素半衰期短（2小时），傍晚应用则不能充分抑制炎症反应，即使将用量加至10 mg。</DIV>
<DIV align=left> 2007年，关于激素在风湿性疾病中应用的EULAR推荐指南指出，清晨应用激素对抑制夜间产生的促炎因子及已发生的免疫应答已太晚，夜间（2~3 am）应用更为合理，但其可操作性不强。</DIV>
<DIV align=left> 新型糖皮质激素制剂的应用</DIV>
<DIV align=left> 目前，一种新型糖皮质激素制剂（程序化释放的泼尼松）已开始应用。</DIV>
<DIV align=left> 患者每日睡前服用，4～5 h后发挥疗效，靶向作用于夜间的细胞因子应答，抑制炎症免疫反应发生。已有研究表明，该制剂有效且安全性良好。</DIV>
<DIV align=left> 弗兰克（Frank）等对RA患者应用泼尼松控释片治疗12个月后，患者的晨僵和关节疾病活动性评分（DAS 28）显著改善，血中IL-6水平亦明显下降。</DIV>
<DIV align=left> 在激素临床应用中，除应注意其诱发骨质疏松、踝部水肿、空腹血糖升高及青光眼风险外，无其他明确禁忌。</DIV>
<DIV align=left> 莫妮卡（Monica）等研究发现，小剂量激素治疗RA并不引起明显的骨量丢失，且患者前臂远端近关节部位的骨密度还有增高。另外，夜间小剂量激素疗法不抑制HPA轴。</DIV>
<DIV align=left> 小结</DIV>
<DIV align=left> 综上所述，RA患者临床症状的昼夜节律变化与夜间促炎因子产生有关，而后者又主要缘于其HPA轴功能不足致夜间产生的糖皮质激素量不足以对抗炎症反应。</DIV>
<DIV> 因此，RA患者须早期联合糖皮质激素替代治疗（EULAR推荐），而夜间小剂量激素疗法比清晨应用更为有效。</DIV> |
