| <DIV align=left>别嘌醇是临床上用于治疗痛风的常用药物。近期，我省别嘌醇安全问题较为突出，尤其是老年人口服别嘌醇后引起各种类型的皮疹及其他损害更应值得关注。</DIV>
<DIV align=left>2008年1月1日至2010年9月17日，我省共收到别嘌醇相关不良反应病例报告100例，其中严重病例55例（死亡2例），绝大部分表现为皮肤及其附件损害，包括剥脱性皮炎、大疱性疹和多形性红斑等，共占严重病例报告的92.7%。同时，国内文献有关别嘌醇的不良反应的报道也比较突出。1999年至今，共见别嘌醇导致严重不良反应61例，主要也是表现为剥脱性皮炎、大疱性疹和多形性红斑等，其他严重表现还包括肾功能损伤、肝功能损伤、上消化出血、再生障碍性贫血和末梢神经炎等。</DIV>
<DIV align=left>从数据库报告及文献检索的结果来看，老年人服用别嘌醇后出现严重皮肤损害的比率明显高于其他年龄段患者，在国家数据库的55例严重病例中，60岁以上为32例（58.2%），且除了3例表现为肝功能损伤外，其余29例均为皮肤及其附件的严重损害。</DIV>
<DIV align=left><B>一、</B><B> </B><B>严重皮肤损害病例的特点</B></DIV>
<DIV align=left>1、各年龄患者均可发病，但老年患者及过敏体质患者更容易发生。</DIV>
<DIV align=left>2、多发生于用药数天甚至数月后。数据库收到的55例严重病例中，49例为用药1周后出现严重不良反应，其中1例病例为用药6月后出现严重皮肤损害症状。</DIV>
<DIV align=left>3、剥脱性皮炎主要表现：开始时常有短暂预报性症状：发热、皮肤发红、全身皮肤瘙痒、散在性小丘疹，逐渐融合成全身的弥漫性潮红，肿胀，尤以面部及手足为重。可有丘疱疹或水疱，伴糜烂，少量渗出，2-3周，皮肤红肿渐消退，全身出现鳞片状或落叶状脱屑，手足部则呈手套或袜套状剥脱，多数病例伴内脏损害严重，通常是肾功能受损或原有肾功能不良加重，肝损害等。</DIV>
<DIV align=left>4、大疱性疹主要表现：发病急剧，全身症状严重，体温常达40℃左右，粘膜及内脏均可受累。皮疹始为红斑，迅速增多扩延至全身，并发生大疱，疱壁松弛起皱，似烫伤样损害。尼氏征阳性。</DIV>
<DIV align=left>5、多形性红斑主要表现：初起多为红斑或丘疹，也可有风团或水疱等，可相互融合，红斑颜色鲜红或暗红到紫红。典型者中心部常发生重迭水疱，形成特殊的虹彩状。愈后有暂时性鳞屑或色素沉着斑。损害常对称发于手背、手掌、指缘、足背、颜面、颈部，少数累及全身皮肤，有时粘膜上亦可发疹。自觉烧灼、疼痛，有时瘙痒。如发病急，常伴发热、<A href="http://baike.baidu.com/view/17261.htm" target=_blank>头痛、关节酸痛等全身症状。严重者皮损广泛，累及口腔粘膜。有红斑、丘疹、水疱、大疱、糜烂或</A><A href="http://baike.baidu.com/view/99908.htm" target=_blank>紫癜。伴有明显内脏病变。</A></DIV>
<DIV align=left>6、及时停药，积极对症治疗，经抗过敏、抗感染及支持治疗后，大部分患者预后良好。但老年人多伴有严重的或多种基础疾病，出现严重皮肤损害以后，若没有及时停药和给予正确的治疗措施，容易出现严重的并发症，甚至死亡。</DIV>
<DIV align=left><B>二、</B><B> </B><B>严重皮肤损害的机制分析</B></DIV>
<DIV align=left>1、别嘌醇口服后在胃肠道内吸收完全，2～6小时血药浓度可达峰值，在肝脏内代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者都不能和血浆蛋白结合。本品的半衰期为14～28小时，与氧嘌呤醇均由肾脏排出。并用促尿酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄，但肾功能不全时其排出量减少。因此，肝肾功能不全的病例，使用别嘌醇后，因其在体内的代谢和排泄途径受限，容易出现不良反应。老年病例随着年龄增长，肝肾功能逐渐退化，药物代谢排泄速率相对减慢，半衰期延长，因此，服用别嘌醇后比年轻病例更容易发生严重ADR；另一方面，老年人本身基础疾病相对多见，从而联合用药、合并用药比率也比较高，药物相互作用也较为常见。</DIV>
<DIV align=left>2、药物导致的皮肤及附件损害，多属于过敏反应的表现之一。别嘌醇所致的剥脱性皮炎，目前推导主要是由于别嘌醇的代谢产物与人体的核糖核酸结合形成别嘌呤醇核糖核苷酸作为抗原刺激机体产生抗体，该抗体与体内正常嘌呤、核糖核蛋白或核酸起交叉免疫反应，以至病程超过抗原的持续时间。也有人认为可能与别嘌醇分子中所含的巯基(-SH)可激活机体一系列免疫反应(Ⅳ型变态反应)或生物化学反应有关。也有人认为与遗传因素有关。</DIV>
<DIV align=left>3、别嘌醇所导致的包括严重皮肤损害在内的不良反应，可能是药物的直接毒性，也可能是药物结构中的巯基激活一系列免疫反应或生物化学反应，诱导机体产生某些症状和体征。巯基化学结构可引起系统性器官损害，其临床表现及组织学变化与移植物抗宿主反应非常相似。</DIV>
<DIV align=left>4、别嘌醇的严重不良反应似与药量蓄积有关，发病越晚，累积使用量越大的患者，预后越差，故别嘌醇的使用应注意从小剂量渐增，可减少不良反应的发生及严重性。</DIV>
<DIV align=left><B>三、典型病例</B></DIV>
<DIV align=left>病例1：一男性患者，85岁，患者在50天前（1月22日左右）因痛风配别嘌醇片治疗，半月前(2月8日)由于全身泛发红色斑丘疹伴瘙痒于2010年2月15日住皮肤科治疗，一周前（2月8日）已停用别嘌醇，住院后皮肤科予甲强龙，西替利嗪，扑尔敏，开瑞坦，静脉用丙种球蛋白等对症治疗，患者皮疹仍反复发作，并伴有全身多个脏器功能损害，为进一步治疗转至肾内科进行血液净化治疗，共进行一次血浆置换，2次血液滤过透析治疗，2010年2月27日11时37分，患者出现胸闷，血压下降，肛门口流出新鲜血液，立即进行抢救，给予升压，止血，输注红细胞血液，补液等支持抢救，最终因多脏器功能衰竭，下消化道大出血而死亡。</DIV>
<DIV align=left>病例2：一男性患者，68岁，患者因尿酸升高，一月前开始服用别嘌醇，连用半月余，停服的次日，患者开始渐出现皮肤发红，瘙痒，皮疹，后渐波及全身，口服抗过敏药物后，但皮疹仍在加重，并出现表皮成片剥脱，无疼痛，查体：全身皮肤弥漫性对称性潮红伴脱屑，口唇会阴粘膜无糜烂渗出。肝功能：AKP:257U/L，R-GT:364U/L，ALT:815U/L，AST:498U/L，入院后给予甲强龙，美能等对症治疗，后皮疹逐渐消退，症状好转出院。</DIV>
<DIV align=left><B>四、相关建议</B></DIV>
<DIV align=left>1、鉴于别嘌醇使用后容易出现严重的皮肤及其附件损害，临床医师应指导患者严格按照说明书用药，尤其是老年患者，说明书中明确提示老年人应谨慎用药，并应减少一日用量。医师在为老年患者开处方时应充分考虑到老年人的代谢特点及身体状况，适当减少药物用量；初始用药者应从小剂量渐增，可能会减少不良反应的发生及严重性。</DIV>
<DIV align=left>2、老年人相对来说有较多的基础疾病，因此在临床上，合并用药的现象比较多。若在使用别嘌醇过程中合并其他用药，临床医师应充分考虑其身体状况和药物相互作用的可能性，适当调整别嘌醇的剂量，减少合并用药可能带来的风险。若有必要，可以调整为治疗痛风的其他药物。</DIV>
<DIV align=left>3、医师在交代患者、尤其是老年患者别嘌醇的用法用量及注意事项时，应提醒患者注意皮疹、红肿、瘙痒等一些皮肤损害的早期症状，若出现皮损应及时停药，以免造成严重后果。对本身就有肝肾功能不全的老年患者，安全性问题尤其重要。</DIV>
<DIV align=left>4、别嘌醇在临床使用过程中，关于严重皮肤损害的报道并不鲜见，但大部分厂家的说明书中，“不良反应”这一项仅提示“皮疹：一般为丘疹样红斑、湿疹或痒疹。如皮疹广泛而持久，经对症处理无效并有加重趋势时必须停药”。建议药品生产企业应加强产品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，尽快完善产品说明书的相关安全性信息，并确保产品风险信息能及时传达给医务人员和患者。</DIV>
<DIV align=left> </DIV>
<DIV align=left> </DIV>
<DIV align=left>注：别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇在体内均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成，使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。</DIV>
<DIV> </DIV> |
