| 7月19日，欧洲联盟（EU，简称欧盟）27个成员国一致同意批准新药地诺单抗（denosumab）用于存在实体肿瘤和<A style="COLOR: blue" href="http://www.cmt.com.cn/Index/search/msg_key/骨转移">骨转移</A>的成人患者。
<P> Denosumab的适应证是：预防骨相关事件（SRE，包括病理性骨折、须行骨放疗或手术及有脊髓压迫征）。美国已于2010年11月，在6个月的优先评审后，批准了该药的上述适应证。该批准是基于3项已发表的关键性临床试研究结果作出的。这3项研究分别比较了denosumab与唑来膦酸（双膦酸盐类药物）对于乳腺癌（J Clin Oncol</P>
<P> 2010，28: 5132）伴骨转移的前列腺癌（Lancet 2011，377: 813）和伴骨转移的其他实体瘤瘤或多发性骨髓瘤患者（J Clin Oncol 2011，29: 1125）的疗效。在前两项研究中，与唑来膦酸相比，denosumab 可显著降低SRE 风险；但在第3 项研究中，denosumab未显示出优于唑来膦酸的优势。</P>
<P> 对这3项研究综合分析后结果显示，与唑来膦酸相比，denosumab将患者的至入组后首发SRE 时间延长了17%，或将首发SRE的中位时间显著延迟了8.2个月（27.6个月对19.4 个月），denosumab 还将研究中SRE首发至再发的时间间隔延长了18%；此外，对于入组研究时轻度疼痛或无痛的患者，与唑来膦酸相比，denosumab 也可将其至疼痛加重时间显著延长。</P>
<P> 另外，该药还有其他潜在优点，包括可皮下给药（唑来膦酸须静脉注射）及无须进行肾脏监测。</P>
<P> 但也有专家认为该药过于昂贵。且最近美国临床肿瘤学会（ASCO）最新指南提及在转移性乳腺癌患者中使用骨改良药物时，也并未承认denosumab的效果更优越。</P>
<P> 该指南的主要作者认为，目前尚无足够的药效证据支持一种骨改良药物优于另一种。且对于每例患者，除药效外，还有许多影响药物选择的因素，如药物使用方式、毒性、患者个人喜好及花费等。</P>
<P> <STRONG>■点评</STRONG></P>
<P> 国家食品与药品监督管理局（SFDA）药品审评中心陈晓媛：</P>
<P> 继2010 年11 月美国食品与药物管理局（FDA）批准denosumab 上市之后，今年7月，欧洲药品管理局（EMA）也正式批准de?nosumab 用于预防实体瘤骨转移患者SRE的发生。</P>
<P> Denosumab是一种采用DNA重组技术制备的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2单克隆抗体，作用靶点为核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）。近年研究显示，核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体/骨保护素（RANK/RANKL/OPG）系统在破骨细胞的成熟和活化过程中起关键作用，维持着骨代谢平衡，也参与了恶性肿瘤骨转移SRE的发生。正是这些基础研究，为预防恶性肿瘤骨转移SRE 的药物开发提供了新靶点。新药开发思路有赖于基础医学研究进展。</P>
<P> Denosumab 在FDA 获得了优先审批，在6个月内完成了审评。EMA甚至给予该药生产商额外1 年的市场独占权，想来这主要有两方面原因：①该药是针对全新作用靶点的首种药物；②相关研究的临床结果稳健，如两项在乳腺癌和前列腺癌中进行的与唑来膦酸比较的关键性试验均达到了优效结果，而在另一项实体瘤和多发性骨髓瘤中进行的临床试验中，此药也显示出非劣效性；③相对现有治疗突出的临床优势，与目前主流使用的双膦酸盐类药物相比，除SRE发生时间显著延长外，临床使用也更方便，可皮下注射，而无须监测肾功能（使用双膦酸盐类须依据肾功能确定给药速度，至少静脉输注30分钟）。</P>
<P> 对于该药的主要质疑是该产品价格昂贵，其成本效益比未见得超过双膦酸盐类药物。因此，我们不妨关注英国国立健康与临床优化研究所（NICE）后续出台的评估结果。另外，对于长期使用双膦酸盐类是否增加食管癌发生风险，也存在争议（FDA已提出在今年9月的会议上讨论长期口服双膦酸盐的风险与益处）。这也许会使天平向denosumab倾斜。</P>
<P> Denosumab 在中国的进口注册申请正在申报过程中，包括肿瘤和骨质疏松两个适应证。由于须观察药物对于骨转移患者的SRE 或骨质疏松患者骨密度变化的影响，故还需较长的研究周期和较大的样本量，但这很难在中国重复，也不利于患者及早获得有效的药物治疗。此外，因已有国外大样本试验证实该产品的临床益处，重复国外同样设计的试验，以观察骨折事件的发生为目的，似乎对于被纳入对照组的患者存在伦理问题。因此，此类药物进口注册临床研究的要求值得探讨。</P>
<P> 近年的回顾性分析显示，尿N-端肽（uNTx）作为骨吸收的生物标志物，与SRE的发生存在一定相关性。故应考虑能否将uNTx作为可合理预测疗效的替代终点以支持注册审批。在以往的双膦酸盐类药物审批中，均采用骨痛为替代终点，而审评时也只能依据其临床结果撰写说明书中的适应证，这在一定程度上混淆了双膦酸盐类药物的临床定位，造成目前在此类药物说明书中，对适应证的描述不一，甚至有人将其作为预防骨转移的药物使用，但实际到目前为止，尚无研究证实该类药物在预防骨转移和延长生存方面的作用。</P>
<P> 今年的ASCO 年会将这类药物的定义修订为骨改良药（BMA）。但对于denosumab，究竟应如何归类和定义及如何进行临床研究设计和评价是个重要问题。相信专家们达成一定的共识和技术规范化十分必要。</P><BR> |
