| <P>题目：用于研究CYP1A2、CYP3A4 和CYP2D6代谢的药物的基于妊娠生理的药代动力学（p-PBPK）模型（A Pregnancy Physiologically-Based Pharmacokinetic (p-PBPK) Model for Disposition of Drugs Metabolized by CYP1A2, CYP3A4 and CYP2D6.）</P>
<P>背景与目的：孕妇通常不被纳入传统的药物研发计划之中。生物学和生理学重大变化可改变药代动力学（PK），而妊娠则与这种重大变化相关。对此人群中药物暴露的变化进行预测可能会对治疗不足或治疗过度有所帮助。我们使用基于妊娠生理的药代动力学模型（p-PBPK）来评估妊娠对3种模型化合物（咖啡因、咪达唑仑和美托洛尔）的可能影响，并以这些药物在非妊娠受试者身上的特性知识以及在体外研究中的信息为基础。</P>
<P>方法：将灌注受限模式的13室全PBPK模型（Simcyp（®）模拟器）用于非妊娠女性，并通过将已知的变化用于全部模型组件（包括特定的细胞色素P450的妊娠相关活动）和通过增加额外的室来表示胎儿-胎盘单元，将该模型扩展用于妊娠状态。子宫和哺乳动物腺体被集中到肌肉室。该模型用于Matlab Simulink，并使用临床观察验证。</P>
<P>结果：在妊娠期间，p-PBPK模型预示3种由CYP1A2、CYP3A4和CYP2D6代谢的模型化合物（即咖啡因、咪达唑仑、美托洛尔）在观察值2倍之内。与非妊娠女性相比，在晚期妊娠中的改变预示咖啡因的暴露升高100％，咪达唑仑的暴露降低30％，美托洛尔的暴露降低35％。</P>
<P>结论：在缺少临床数据的情况下，在计算机中预测妊娠期间的PK行为能够为调整妊娠女性用药提供帮助。对于可被单一酶代谢至不同程度（高提取度和低提取度）的药物，以及可被几种不同路径清除的药物来说，该模型的性能尚需进一步研究。</P>
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<P>（选题审校：易湛苗 北京大学第三医院药剂科）</P>
<P>本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。</P> |
