| 肿瘤细胞具有逃避免疫应答的神奇能力，科学家也在想方设法激活T细胞的抗肿瘤活性，并保持其发现和攻击癌细胞的能力。其中一项办法为免疫检查点靶向，抑制正常情况下可减弱免疫应答的受体。这一原则日前被伊匹单抗临床试验所证实，这种抑制性单抗(mAb)在2011年即被证明可有效治疗晚期黑素瘤并可靶向免疫检查点受体细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)。现在，发表于NEJM的两篇文献报道了两种mAbs的早期临床试验，这两种mAbs都是通过另一种免疫检查点蛋白—T细胞共抑制受体程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)—靶向信号通路。
<br>PD1具有与CTLA4相似的结构，但是二者生物学功能及特异性不同。CTLA4在激活初期调控T细胞功能，而PD1则抑制活化T细胞的免疫应答。与CTLA4配体不同，PD1的配体PDL1与PDL2主要表达于肿瘤微环境中，在肿瘤微环境中PDL1与PDL2长时间地暴露于抗原并介导T细胞抑制作用。研究人员一般认为肿瘤细胞诱导此类抑制性受体以应对免疫攻击，这一机制被定义为适应性耐药。临床试验聚焦于两类不同的策略，Topalian等人利用单抗直接作用于PD1，Brahmer等人则研究了靶向于PDL1的单抗。此两类试验均入组超过200例不同类型的肿瘤患者，最大的队列样本包括黑素瘤及非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
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<br>两项试验均报道了惊人的持久性应答率(抗PDL1组为6–17%, 抗PD1组为18–28%)，特别是对黑素瘤患者（两组分别为17%和28%）,并且药物相关不良事件的发生率也较低（3、4级药物相关不良事件分别为9% 和 14%）。更重要的是，抗PD1组中，PDL1表达阳性的肿瘤患者应答率为36%。值得注意的是，NSCLC患者的试验目的及持续性应答率也达到试验要求，而此类患者以对免疫治疗的抗性而著名。这是迄今为止所有类型肿瘤中最成功的免疫治疗策略，持久性肿瘤应答率达到10–15%。
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<br>这些试验结果证实PD1信号通路在肿瘤免疫抗性中的作用，这暗示着阻断PD1或PDL1的抗体可能成为肿瘤免疫治疗的新标准。作者指出这种策略可能和其他增加抗肿瘤免疫功能的治疗方法产生协同作用。关于抗PD1单抗的免疫学和分子学临床2期试验正在进行中，抗PD1抗体治疗NSCLC，黑素瘤，以及肾细胞癌的临床3期试验也已提上日程。
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<br>本文发表于Nature Review2012年8月在线版 , 作者Alexandra Flemming。 |
